Comunicare directa catre profesionistii din domeniul sanatatii
Date actualizate privind utilizarea medicamentului Keppra (levetiracetam) in timpul sarcinii

Data: 30/01/2019

Stimate Profesionist din domeniul sănătății,

De comun acord cu Agenția Europeană pentru Medicamente (European Medicines Agency - EMA) și cu Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), compania UCB Pharma S.A. dorește să vă informeze cu privire la următoarele:

Rezumat

• O reevaluare cumulată a datelor cu privire la femei gravide expuse la levetiracetam (Keppra), administrat în monoterapie (și anume, peste 1800 de femei gravide, dintre care peste 1500 expuse în timpul primului trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Aceste date nu sunt totuși suficiente pentru a exclude complet un risc teratogen;
• Dovezile disponibile în prezent cu privire la dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapia cu levetiracetam (Keppra) sunt limitate. Cu toate acestea, studiile epidemiologice disponibile (referitoare la aproximativ 100 de copii expuși in utero) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltare;
• În cazul în care o pacientă cu epilepsie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu levetiracetam (Keppra) trebuie revizuit întotdeauna de către un medic specialist, iar pacientele trebuie consiliate cu privire la riscurile cunoscute;
• Pe baza datelor disponibile, tratamentul cu levetiracetam (Keppra) poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă în urma unei evaluări amănunțite se consideră că acesta este necesar din punct de vedere clinic. În cazul utilizării acestui tratament în timpul sarcinii, trebuie avute în vedere următoarele recomandări:
  • se recomandă cea mai mică doză eficace;
  • trebuie preferată monoterapia, dacă este posibil, întrucât tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia, în funcție de medicamentele respective;
  • trebuie asigurată abordarea terapeutică adecvată a femeilor gravide tratate cu levetiracetam (Keppra), întrucât schimbările fiziologice din timpul sarcinii pot determina scăderea raportului doză/concentrație plasmatică a levetiracetamului (în special în al treilea trimestru de sarcină);
• Informaţiile despre medicamentul Keppra (Rezumatul caracteristicilor produsului și prospectul) au fost actualizate pentru a reflecta noile date.

Informații suplimentare referitoare la problema de siguranță

Malformații congenitale majore (MCM)
Unele studii la animale au arătat existența unei toxicități asupra funcției de reproducere în asociere cu expunerea la levetiracetam, deși datele generale din literatură și cele provenite din studiile non-clinice sponsorizate de compania UCB nu sugerează în mod consecvent un risc potenţial teratogen la animale asociat cu levetiracetam.
Datele clinice din literatură, cele provenite din studiile prospective asupra raportărilor spontane de reacţii adverse, precum și datele provenite din registrele mari de sarcină cu privire la administrarea medicamentelor antiepileptice (a se vedea mai jos) nu au evidențiat un risc crescut în ceea ce privește incidența globală a malformațiilor congenitale majore, în urma expunerii in utero la monoterapia cu levetiracetam. Totuși, niciuna din aceste surse nu permite excluderea completă a riscului teratogen.
Nu au putut fi trase concluzii clare cu privire la riscul apariției de malformații congenitale majore în legătură cu utilizarea de levetiracetam în politerapie, întrucât produsul final al sarcinii depinde şi de celelalte medicamente antiepileptice administrate în asociere cu levetiracetam.

Date provenite din registre
Tabelul 1 de mai jos arată incidența malformațiilor congenitale majore asociate cu expunerea prenatală la levetiracetam în cadrul diferitelor registre [Registrul nord-american privind medicamentele antiepileptice în sarcină – North American Antiepileptic Drugs Pregnancy Registry (NAAPR), Registrul european privind medicamentele antiepileptice și sarcina – European Registry of AEDs and Pregnancy (EURAP) și Registrul UCB privind medicamentele antiepileptice în timpul sarcinii], care iau în considerare sarcinile expuse la levetiracetam (monoterapie), urmărite prospectiv, precum și sarcinile expuse la levetiracetam în asociere cu alte medicamentele antiepileptice (politerapie), urmărite prospectiv:

Tabelul 1: Incidența în registre a MCM¹ asociate cu levetiracetam

	Monoterapie			Politerapie
Registru	Sarcini expuse	Cazuri de MCM	Incidența MCM	Sarcini expuse	Cazuri de MCM	Incidența MCM
EURAP2	599	17	2,8%	Nu este cazul	Nu este cazul	Nu este cazul
NAAPR3	759	15	2,0%	485	11	2,3%
Registrul UCB privind medicamentele antiepileptice în timpul sarcinii4	308	29	9,4%	135	17	12,6%
1 Malformații congenitale majore 2 Din Tomson et al „Comparative risk of malformation with different antiepileptic drug treatments: EURAP, a prospective observational study” 3 Din Raportul nord-american din mai 2016, care a inclus sarcini finalizate începând cu data de 01 ianuarie 2016 4 Rezultatele finale ale studiului, cu date începând din 30 aprilie 2016

Diferențe metodologice importante dintre Registrul UCB privind malformațiile congenitale majore apărute în timpul sarcinii și registrele EURAP și NAAPR (inclusiv definiția cazului de malformație congenitală, durata urmăririi și raportarea diferențială, precum și grupurile de sarcini expuse la alte medicamente antiepileptice, disponibile pentru comparații interne) au determinat o variabilitate considerabilă a incidențelor estimate ale malformațiilor congenitale majore între registre. Efectiv, prin aplicarea metodologiei de definire a unui caz de malformație congenitală utilizată în registrele EURAP și NAAPR, s-ar exclude 43%, respectiv 80% dintre cazurile identificate ca malformații congenitale majore în Registrul UCB privind medicamente antiepileptice administrate în timpul sarcinii. În ciuda acestor diferențe metodologice, niciunul dintre aceste registre nu a oferit dovezi semnificative care să sugereze o asociere între teratogenitate și expunerea prenatală la levetiracetam.

Raportarea spontană

Până la data de 30 aprilie 2016, 1185 cazuri de sarcină expusă la levetiracetam fuseseră raportate spontan și prospectiv către UCB. Dintre cele 423 cazuri de sarcină comunicate către UCB și din care au rezultat nou-născuți vii, a fost raportat următorul număr de malformații:

• În rândul celor 230 de nou-născuți vii expuși in utero la monoterapia cu levetiracetam, s-au raportat 13 cazuri cu malformații (5,7%).
• În rândul celor 193 de nou-născuți vii expuși in utero la levetiracetam în asociere cu alte medicamente antiepileptice, s-au raportat 12 cazuri cu malformații (6,2%).

Interpretarea raportărilor după punerea pe piață trebuie făcută cu precauție, având în vedere procentul scăzut de cazuri de sarcină cu finalitate cunoscută, lipsa unui grup de control, eroarea de rememorare, barierele în calea raportării și documentarea incompletă a cazurilor. Evaluarea respectivelor rapoarte de siguranță individuale referitoare la sarcină, din baza de date de siguranță a UCB, nu oferă dovada unei legături de cauzalitate între expunerea la levetiracetam și malformațiile congenitale majore.

Toxicitatea asupra dezvoltării neurologice

Datele disponibile în prezent privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la levetiracetam sunt limitate. Se pot trage numai concluzii speculative (cum ar fi absența raportărilor cu privire la tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică) din urmărirea de scurtă durată a nou-născuților vii din cadrul registrelor EURAP și NAAPR (12 luni și respectiv 4 luni). În Registrul UCB privind medicamentele antiepileptice administrate în timpul sarcinii nu au fost constatate cazuri semnificative de tulburări/întârzieri în dezvoltare neurologică la copiii expuși in utero la levetiracetam și monitorizați până la vârsta de 3 ani. Publicațiile din literatură constau, în principal, din 5 studii (dintre care 3 având un grad de suprapunere a pacienților), care au analizat individual în total 122 copii expuși in utero la monoterapia cu levetiracetam, nu toți fiind analizați în același interval de vârstă. Totuși, niciunul dintre studii nu a sugerat un risc crescut privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapia cu levetiracetam. În orice caz, aceste date limitate sunt, probabil, insuficiente pentru a exclude tulburările rare de dezvoltare neurologică.

În concluzie, reevaluarea cumulativă nu a evidențiat un semnal de siguranță privind teratogenitatea sau toxicitatea asupra dezvoltării neurologice asociate monoterapiei cu levetiracetam. Totuși, aceste date sunt considerate insuficiente pentru a exclude complet aceste riscuri. Tratamentul cu levetiracetam (Keppra) trebuie evaluat întotdeauna de către un medic specialist în cazul în care o pacientă cu epilepsie intenționează să rămână gravidă, iar pacientele trebuie consiliate cu privire la riscurile cunoscute. Tratamentul cu levetiracetam (Keppra) poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă în urma unei evaluări amănunțite se consideră că acesta este necesar din punct de vedere clinic. Se recomandă cea mai mică doză eficace. Trebuie preferată monoterapia, dacă este posibil, întrucât terapia cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia, în funcție de medicamentele antiepileptice asociate.

Apel la raportarea de reacții adverse

Este important să raportaţi orice reacţie adversă suspectată, asociată cu administrarea levetiracetam, către Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, în conformitate cu sistemul naţional de raportare spontană, utilizând formularele de raportare disponibile pe pagina web a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (www.anm.ro), la secţiunea Raportează o reacţie adversă.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
Tel: +4 021 317 11 01
Fax: +4 021 316 34 97
e-mail: adr@anm.ro
www.anm.ro
Totodată, reacţiile adverse suspectate asociate cu administrarea medicamentului Keppra (levetiracetam) se pot raporta şi către reprezentanţa locală a Deţinătorului de autorizaţie de punere pe piaţă, la următoarele date de contact:
UCB Pharma SRL România
Str. Banu Antonache 40-44, etaj 4, Sector 1
București, România
Tel: 0040-21-3002904
Fax: 0040-21-3112950
e-mail: DSRoumania@ucb.com
Dacă aveți întrebări referitoare la aceste informaţii sau pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea medicamentului Keppra (levetiracetam), vă rugăm să contactați UCB Pharma Romania SRL.
UCB Pharma SRL România
Str. Banu Antonache 40-44, etaj 4, Sector 1
București, România
Tel: 0040-21-3002904
Fax: 0040-21-3112950
Persoana de contact: Iuliana Cusma
E-mail: iuliana.cusma@ucb.com

Cu considerație,
Iuliana Fedorovici
Regulatory Affairs Manager



Kohne Pharma GmbH, Germany
Phone: 0724 232 900
UCB-GRA-RO@productlife-group.com
IFI-UCB@productlife-group.com

NOUTATI!